《莞語專欄》第二代標靶藥 突破慢性淋巴性白血病治療



慢性淋巴性白血病(CLL)是淋巴細胞系中某些免疫功能不全的淋巴細胞惡性增生的疾病。這些成熟形態的淋巴細胞在體內堆積,可使淋巴結的結構消失,血液和骨髓內淋巴細胞增多,淋巴結和肝脾腫大,最後還可侵犯淋巴系統以外的其他組織。

95%以上慢性淋巴細胞白血病為B細胞型,5%-10%病人為T細胞型。CLL發展緩慢,從診斷時算起的平均生存時間約4-6年。幾十年來治療CLL主要依靠細胞毒性藥物,包括chlorambucil、prednisolone、cyclophosphamide和抗B細胞CD20抗體。但在過去的五年裡,標靶藥物的出現徹底改變了CLL的治療和預後。

這些進展主要得益於基礎研究,特別是對B細胞發病機制中的生物學功能研究。Bruton酪氨酸激酉每(BTK)是B細胞受體信號通路的組成部分,新藥acalabrutinib是第二代新型BTK抑制劑,通過與蛋白BTK活性位點半胱氨酸殘基選擇性地共價結合,不可逆性地抑制BTK,從而有效阻止腫瘤從B細胞遷移到適應於腫瘤生長環境的淋巴組織。它能促進CLL患者體內持久的高反應率。Acalabrutinib能夠選擇性地阻斷BTK通路而不會破壞其他保持血小板和免疫功能的關鍵分子通路,因此避免或減少了與治療相關的不良反應。

此藥目前仍進行第二期臨床試驗中。

另一方面,BCL-2在淋巴細胞生物學中也扮演重要的角色,它能夠抑制細胞凋亡。CLL的癌變淋巴細胞主要依賴BCL-2存活,第一代BCL-2抑制劑navitoclax具有和BCL-2的類似結構和作用,可抑制相關蛋白BCL-X和BCL-W的產生,從而誘發白血病細胞凋亡,達到治療目的。Navitoclax臨床試驗顯示,對復發難治的CLL有50%療效,但由於該藥也抑制BCL-xL,患者出現了嚴重的血小板減少。

為了開發更有效、選擇性更高的BCL-2抑制劑,研究人員對navitoclax的結構進行了改肌研 防曬造,進而發現了venetoclax。Venetoclax對BCL-XL的抑制作用比navitoclax小100倍,但足以讓癌細胞自我毀滅。2015年5月8日,venetoclax獲得了FDA的突破性藥物認證。臨床試驗顯示116名CLL患者接受veneto-clax治療,緩解率達到71%-79%。2016年4月11日,FDA正式核准venetoclax用於治療攜帶17p刪除突變(del17p)基因以及之前已接受至少一種療法的CLL患者,每日口服一次。

第二代標靶藥物acalabrutinib和venetoclax在CLL雖顯示良好的療效,可使患者持續緩解、改善預後,但幾乎不能達到完全緩解,這表明BCR或BCL-2單一的信號通路並不是所有CLL細胞存活的關鍵。體外研究已經證實兩種藥物具有協同作用,或許這兩種藥物組合能達到意想不到的效果,讓我們拭目以待。(雨辰)

新聞出處---http://news.pchome.com.tw/healthcare/tssdnews/20160418/index-14609088004938267012.html



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